Genomic Safety of Transplantation: Characterizing the Mutational Consequences of Treatment in Hematopoietic Stem Cells

Abstract

Sinds de eerste allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) in 1957 zijn de behandelingen verbeterd, maar HSCT-patiënten worden nog steeds geconfronteerd met levensbedreigende complicaties. In de periode 1957 - 2019 hebben wereldwijd ongeveer 1,5 miljoen patiënten een stamceltransplantatie ondergaan. Het minimaliseren van de toxiciteit van de behandeling en daarmee de overlevingskans zonder terugkerende ziekte blijven dus van belang. De vragen die nog openstaan over HSCT zijn onder ander: wat is het aandeel van de succesvol getransplanteerde stamcellen in de regeneratie van het hematopoëtische systeem, en daarnaast wat is de invloed van transplantatie op de genetische stabiliteit van de getransplanteerde cellen.

Het verouderingsproces beinvloedt het functioneren van het hematopoëtische systeem en verhoogt het risico op kanker door factoren zoals het opeenstapelen van somatische mutaties en telomeerafbraak in stamcellen. Op 60-jarige leeftijd hebben hematopoëtische stam en progenitor cellen (HSPC's) ongeveer 1.000 somatische mutaties in hun genoom. Door middel van sequencing-technieken zoals Next Generation Sequencing (NGS) kunnen deze mutaties gevonden worden en de impact hiervan worden bepaald. Single-cell sequencing maakt het mogelijk om mutaties en clonale relaties in het hematopoietische systeem te volgen, wat belangrijk is voor het begrijpen van gezondheid en ziekte. Voor genetisch beschadigde HSPC's, zoals die bij Fanconi Anemie, zijn nieuwe technieken zoals primaire template amplificatie (PTA) nodig om voldoende DNA te verkrijgen van een enkele cel voor genoomanalyse.

HSCT-conditionering voorafgaande aan de transplantatie bestaat vaak uit chemotherapie en bestraling en kan schade toebrengen aan de beenmergniche. Dit kan de functie van stamcellen en dus de hematopoëtische regeneratie beïnvloedt. Deze schade verhoogt het risico op morbiditeit en mortaliteit bij HSCT-patiënten.

Na de transplantatie zijn patiënten vatbaar voor infecties, wat antivirale nucleoside-analoge (NA) geneesmiddelen noodzakelijk maakt. Hoewel hun toxiciteit in vitro is getest, blijven hun mutagene en carcinogene effecten op stamcellen in de patient onbekend. Het begrijpen van de langetermijneffecten van anitvirale NA geneesmiddelen is essentieel voor het verbeteren van de uitkomsten van HSCT.